Гриша Тагильцев

​​Как заглянуть внутрь клетки Можно ли буквально увидеть структуру белка внутри живой клетки? В эту пятницу у нас вышла статья — первая часть моего постдока — где мы сделали это на практике. Расскажу, что именно мы сделали и зачем это нужно. Белки — это инструменты, совершающие функции в нашем организме. Функция каждого белка определяется формой: как ключ открывает замок, а ножницы режут бумагу, так и функция белка определяется его структурой. Поэтому, чтобы понять, как работает биология, важно знать структуры белков. Структуру отчищенного белка в пробирке можно определить несколькими методами, а иногда даже предсказать вообще без лаборатории — например, с помощью AlphaFold (пост про это). Но в реальности белки работают внутри живой клетки, где они гибкие и подвижные, взаимодействуют друг с другом и постоянно меняют свою форму для выполнения функции — как ножницы смыкаются, чтобы разрезать бумагу. Наша цель — определить структуру белков прямо внутри клетки. Для такого нужен электронный микроскоп — у него достаточно высокое разрешение для такой задачи. Но если просто засунуть клетку в такой микроскоп и просветить ее электронами, вы ничего толком не увидите. Для начала ее надо подготовить. Сначала мы очень быстро замораживаем клетки в жидком этане — со скоростью 10 000 °C в секунду — чтобы сохранить их естественную форму. При таком быстром охлаждении вода в клетках не успевает превратиться в лед, и молекулы просто остаются на своих местах. Замораживать надо до температуры -180 °C — при такой температуре молекулы остаются на месте, и структура не меняется со временем. Дальше возникает проблема: клетка слишком толстая, чтобы через нее просвечивали электроны в электронном микроскопе. Как ее утончить? Разрезать ножом клетку нельзя — даже самый острое лезвие неидеально и деформирует материал. Поэтому мы использовали метод focused ion beam (FIB)-milling: из замороженной клетки при -180С в вакууме мы вырезали очень точным лучом плазмы тонкую пленку толщиной около 200 нанометров, испарив плазмой лишнее. Такая пленка называется ламелла. Ламелла достаточно тонкая, чтобы через нее просвечивали электроны, но в ее объеме достаточно много внутренностей клетки для их исследования. Такую ламеллу можно фотографировать в микроскопе под разными углами, а потом собрать из изображений трехмерную картинку — томограмму. Уже из томограммы можно вычислять структуры белков прямо внутри клетки. По отдельности все эти шаги были известны и раньше. Но каждый из них был настолько сложным, дорогим и трудоемким, что метод оставался скорее экспериментальным, чем рабочим инструментом. Когда я начал работу в лаборатории, нам и еще нескольким группам понадобился большой массив таких данных, чтобы ответить на разные биологические вопросы. Из-за трудоемкости процесса, вместо конкуренции мы решили объединиться: три лаборатории и компания Thermo Fisher. Вместе мы оптимизировали и автоматизировали почти каждый шаг — от нарезки клеток до обработки изображений и вычислений. Для примера мы определили структуры нескольких белков прямо в клетке. Например, я определил структуру белка клатрина, которым занимался еще в аспирантуре (пост про это). Весь полученный массив данных мы выложили в открытый доступ (тык). Это самый большой и качественный открытый массив данных такого рода. Так как публикация долго была в рецензии, за это время на этих данных уже обучили множество моделей, которые сейчас активно используются в структурной биологии. Кроме того, биологи могут просто взять эти данные и изучать интересующие их части клетки — ведь воспроизвести такой эксперимент с нуля безумно дорого. Результаты в свежем выпуске Molecular Cell. Из-за масштаба проекта у статьи целых 10 первых соавторов, хотя обычно так не делается. Зато теперь каждый из нас может сосредоточиться на своих биологических вопросах. Например, мой коллега Florent Waltz на основе этих данных реконструировал точную архитектуру митохондрий и уже опубликовал результат — в недавнем выпуске Science. В комментах — видео из его работы, чтобы было понятно, как это выглядит. Всем добра, Тг #науказбс

Нашли иголку в стоге сена Нашей лаборатории (точнее, ее немецкой реинкарнации) уже три года, и вот опубликован первый большой результат. Мои коллеги Джеймс Стейси и Доминик Хребик обнаружили новую важную штуку в вирусе ВИЧ. Чтобы ее объяснить, нужно небольшое вступление. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — очень хреновый вирус. Он может поражать клетки иммунной системы, тем самым угнетая иммунитет. От этого развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД) — в таком случае организм больше не может защищаться от инфекций и опухолей. Вирус формируется таким образом: все запчасти вируса синтезируются внутри зараженной клетки, и собираются в вирус прямо на мембране этой клетки. Один из белков ВИЧ — полипротеин Gag — накапливается на внутренней поверхности клетки, образуя своеобразный карман, в который собираются все компоненты вируса. Вирус, который только отделился от исходной клетки, не заразен. Чтобы запустится процесс созревания вируса, специальный фермент должен разрезать вышеупомянутый Gag на несколько частей: на 4 белка и 2 маленьких пептида. Белки включают в себя матрицу, капсид, нуклеокапсид и p6; два пептида: spacer peptide 1 (SP1) и spacer peptide 2 (SP2). Например, тесты на ВИЧ последнего поколения часто тестируют на капсид (в таком случае в вашей справке будет написано что-то типа “антитела и антиген p24”). Теперь к открытию. Матрица и капсид формируют две белковые оболочки в виде кристаллической решетки внутри вируса. Было известно, что во время созревания вируса внешняя оболочка (матрица) меняет форму кристаллической решетки. Джеймс и Доминик хотели разобраться, как именно это происходит. Для этого им надо было узнать структуру двух состояний матрицы (до и после созревания) внутри полностью собранного вируса. Обычно структуру белков можно узнать с помощью крио-электронной микроскопии. Очищенный белок в растворе быстро замораживают и делают фотографии двухмерных теней молекул белка. Из этих теней дальше составляют трехмерную структуру. Проблема в том, что внутри вируса помимо интересующего нас белка есть полно других белков и прочих молекул. Поэтому на двухмерных фотографиях остается сложная тень от большого количества объектов. Представьте фотографию, на которой наложившиеся друг на друга силуэты от объектов в тумане. Задача — из такой сложной тени отделить силуэты интересующего объекта и далее из этих силуэтов составить трехмерную структуру этого объекта. Джеймс и Доминик придумали, как как это сделать. Они представили, что компоненты тени от других белков – это шум, и использовали геометрию вируса и физические свойства микроскопа, чтобы отделить силуэты матрицы вируса от остальных компонентов. Получив трехмерную структуру, они увидели, что в зрелом вирусе матрица связана с пептидом SP2. Раньше было непонятно, куда девается этот пептид во время созревания вируса, так как его просто было невозможно разглядеть — его размер всего 16 аминокислот, что в 20 раз меньше объектов, теоретически видимых для крио-электронного микроскопа. Усилить сигнал этого пептида удалось как раз за счет вышеупомянутого трюка с шумом. Далее, сделав биохимические тесты, они показали, что матрица вируса действительно переключается в зрелую форму только когда к ней присоединяется SP2. Затем они показали, что вирусы, в которых SP2 заблокирован, связываются с клетками очень медленно — со скоростью незрелых вирусов. Таким образом, благодаря этому исследованию: Во-первых, теперь мы знаем, что SP2 запускает созревание матрицы в ВИЧ. А, показав структуру этого взаимодействия, мы узнали новую потенциальную мишень для лекарств от ВИЧ (работа уже в процессе). Во-вторых, теперь у нас есть улучшенный метод, который позволяет разрешать структуру белков в сложном окружении. Это сильно расширяет возможности исследований в структурной биологии. Для наглядности можете посмотреть красивое видео, которое сделала Марго Ригги, графический дизайнер в нашем институте: тут или в первом комментарии (почему-то оно не прикрепляется к посту). Результаты в свежем выпуске Nature (тык). Всем добра, Тг #науказбс

Возрастное метилирование Сегодня в рубрике #науказбс о своей работе расскажет Андрей Тархов. Большую часть своей карьеры Андрей изучает старение. Слово Андрею: Всем привет! Меня зовут Андрей, я занимаюсь исследованиями старения. Я закончил физфак МГУ, получил PhD в Сколтехе по физике и недавно завершил постдок в Медицинской школе Гарварда в лаборатории Вадима Гладышева по старению. Сейчас я работаю в стартапе Сэма Альтмана Retro Biosciences. Сегодня я расскажу, как мы исследуем старение на уровне отдельных клеток. Люди изучают старение уже тысячи лет, но реальные результаты по продлению жизни все еще незначительны. Современные достижения позволили людям жить дольше в среднем, но максимальная продолжительность жизни остается почти неизменной. Во многом мы до сих пор не понимаем базовых механизмов старения. Чтобы изучать старение, нужно его как-то измерять. Возраст человека в годах — первое, что приходит в голову. Но эту метрику трудно использовать для изучения молекулярных механизмов старения. Лучше было бы найти более точный биохимический маркер. И такой маркер есть. Напомню из курса биологии, что ДНК содержит четыре нуклеиновых основания: аденин, тимин, гуанин и цитозин (A, T, G, C). Последовательность этих букв и составляет наш геном. Также эти нуклеиновые основания могут нести на себе дополнительные метки в виде различных химических групп. Это позволяет добавлять смысл конкретным меченым буквам, не меняя при этом нуклеотидную последовательность генома. Поведение этих меток на ДНК изучает область эпигенетики. В 2013 году Стив Хорват обнаружил, что одна из таких меток сильно коррелирует с возрастом образца. Измеряя уровень метилирования цитозина в ДНК в ДНК, то есть цитозина, меченного метильной группой, он смог с высокой точностью измерить возраст тканей. Этот метод стал известен как эпигенетические часы. Проблема в том, что метод Стива Хорвата позволяет определять точный возраст образца, измеряя средний уровень метилирования цитозина в ткани. Определить изменение метилирования на уровне отдельных клеток довольно сложно, что затрудняет моделирование процессов старения. В своей работе я пытался разобраться в механизме эпигенетических часов — как именно метилирование меняется с возрастом на клеточном уровне. В лаборатории Вадима Гладышева мы поставили следующий эксперимент. Сначала мы проанализировали усредненное метилирование ДНК в клетках крови мыши. На основе этих данных мы разработали модель, прогнозирующую процесс старения в отдельных клетках. Эта модель показала, что метилирование ДНК меняется с возрастом случайным образом. На жаргоне мы называем это “накоплением ржавчины” в ДНК. Далее мы попробовали более точно измерить уровень метилирования. Мы взяли стволовые клетки и размножили их. При делении такие клетки передают не только последовательность ДНК, но и места, где ДНК было метилировано. Так мы смогли создать образец с однородным порядком метилирования и, соответственно, измерить этот порядок более точно. Проанализировав новые данные, мы подтвердили, что большая часть метилирования накапливается случайным образом. Но помимо этого мы обнаружили отдельные участки, где порядок метилирования изменяется более упорядоченно. Далее, проанализировав уровень экспрессии (считывания) генов, мы обнаружили, что в участках с координированным метилированием в ходе старения также координируется экспрессия генов. Получается, что при старении есть минимум два вида метилирования: один процесс случайный, другой — четко координированный. Мы нашли новый механизм эпигенетического старения, но все еще непонятно, почему так происходит. Надеюсь, более глубокое понимание этого феномена приблизит нас к созданию терапии против старения. Мы опубликовали эту работу в журнале Nature Aging. Параллельно в этом выпуске вышло еще две статьи с похожими результатами, которые во многом подтверждают нашу находку. Спасибо за внимание, Андрей (линкдин, телеграм) P.S. Более общий рассказ Вадима Гладышева про старение можно посмотреть здесь. Еще недавно вышло интервью со мной про старение и жизнь, можно посмотреть здесь.

Иммунитет бактерий Сегодня расскажу лучшую научную историю, которую я слышал за последнее время. Недавно я побывал на лекции Ротема Сорека (Rotem Sorek) из Института Вейцмана. В микробиологии он уже суперзвезда, но я от этой области далек, поэтому раньше о нем не слышал. Ротем показал работу, которая рискует превратиться в целый раздел микробиологии. Завязка: CRISPR Напомню, что это такое: в бактериях есть такой механизм защиты от вирусов — CRISPR. В этом процессе бактерии запоминают куски геномов предыдущих вирусных инфекций. Если такой же вирус атакует вновь, специальный белок Cas его нейтрализует, используя геном из памяти. На основе системы CRISPR-Cas удалось придумать один из самых популярных на сегодняшний день методов редактирования генов. За этот метод Дудна и Шарпентье в 2020 году получили Нобелевскую по химии. Развитие: Защитные островки Итак, мы открыли CRISPR и еще пару защитных механизмов в бактериях. Что дальше? Если посмотреть на геном бактерий, оказывается, что гены, кодирующие эти механизмы, находятся в геноме близко друг к другу. Эти участки генома назвали защитными островками (defense islands). Ок, нашли мы эти островки, что дальше? Если защитные гены в бактериях и правда кучкуются вместе, логично посмотреть на гены с неизвестной функцией рядом с этими островками, и проверить, вызывают ли они защитную реакцию от вирусов. Кульминация: 100+ новых механизмов Ротем Сорек и компания начал раскапывать все непонятные гены в районе защитных островков, и… Нашли больше сотни новых защитных механизмов у бактерий!!! 100+, Карл!!! Что еще интереснее, у этих механизмов очень разная биохимия. То есть у всего этого разнообразия есть шанс перекочевать из бактерий в лаборатории и найти применение — как на основе защитного механизма CRISPR научились по-новому редактировать гены. Развязка Думаю, до развязки еще далеко. Сейчас можно наслаждаться кульминацией в моменте. Эта работа уже нашла куча новой биологии. На основе этой биологии — кучу новой биохимии. Что-то из этого гарантированно превратится в новые методы. Думаю, это серьезная заявка на Нобелевскую 2030-2035. Кто сейчас в поисках себя в науке, например выбирает тему будущей аспирантуры в микробиологии — обратите внимание на эту область. Работы в этой теме еще непаханое поле. При этом ученики Сорека расползаются по всему миру и открывают новые лаборатории. Насколько я знаю, в этом году откроется еще пара лаб. Всем им нужны аспиранты и постдоки, так что предложение по этой теме будет активно расти в ближайшие годы. Сейчас — лучшее время для входа, пока область на стадии раннего, но уже активного роста. Послесловие: почему мы до сих пор не вымерли? Глядя на эти сумасшедшие биохимические арсеналы нападения и защиты между конкурирующими организмами, опять всплывает философский вопрос: почему живые организмы до сих пор друг друга не переубивали? С одной стороны можно подумать, что биология настолько точно сбалансирована, что эта борьба арсеналов происходит в равновесии. С другой стороны больше 99% когда-либо существовавших видов вымерли. Даже видов людей было несколько, остался один. С учетом новых данных вопрос становится все интереснее. P.S. Лекцию Ротема Сорека можно посмотреть тут: тык. Всем добра, Тг #науказбс

​​Все дороги ведут в Геттинген Геттинген, сегодня небольшой городок в Германии, до Второй Мировой войны был эпицентром мировой науки. Гаусс, Гейзенберг, Борн — иконы науки своего времени работали в этом месте. Во многом наше современное представление о мире сформировалось именно здесь. Сегодня Геттинген — все еще сильный исследовательский центр, но уже один из многих. Для сравнения в начале 20го века библиотека местного универа даже не особо парилась обновлять подписки на американские журналы по теоретической физике — в них редко бывало что-либо интересное (инфа из биографии Оппенгеймера American Prometheus). Куда все это делось? В связи с известными событиями в Германии многие ученые переехали в университеты США и Великобритании. Курант и компания основали факультет математики в NYU (сегодня Курантовский институт), Эйнштейн осел в Institute for Advance Study в Принстоне, и тп. Сменились места, люди остались. Эти люди продолжили делать науку и воспитывать новых ученых. Устойчивость и влияние научной преемственности действительно поражает. Можно проследить научные родословные на основе того, кто был чьим научным руководителем. Например, Андрей Окуньков (Филдсевский лауреат 2006 года) в трех поколениях от Колмогорова, в семи от Вейерштрасса, и в девяти от самого Гаусса. Откуда берется научная преемственность? Ученые, развивающие новую научную парадигму, часто концентрируются буквально в нескольких исследовательских центрах и формируют вокруг себя аспирантские программы. Как научные руководители они помогают сформулировать и развить идеи аспирантам, тем самым формируя их как ученых. Хорошие аспирантуры сильны именно за счет людей, а не из-за бренда университета. Так в престижных вузах тоже попадаются слабые аспирантские программы. Подбор аспирантуры и научного руководителя — очень индивидуальный процесс. Часто бывает сложно разобраться в себе, понять, какие научные вопросы вас интересуют, где их правильно развивать. В университете я был во многом наедине со своими идеями, местами расплывчатыми, местами недальновидными. Я читал много научных статей, искал в них потенциальное отражение своих интересов. У меня получилось сделать правильный выбор, хотя это был долгий и трудоемкий процесс. Сейчас, оглядываясь назад, думаю, что при выборе аспирантуры правильнее советоваться с более опытными людьми, которые знают современный “рынок”. Здесь важно найти правильных советников, что тоже непросто. Тому же Оппенгеймеру посоветовали поехать в группу Макса Борна его преподаватели из магистратуры. Так он оказался в Геттингене. Остальное — история. Небольшое объявление по теме поста: Я уже рассказывал про менторскую программы, закрывшуюся после начала войны. Тогда несколько бывших менторов создали новую менторскую программу Sci.STEPS, которая успешно работает уже несколько семестров. Сейчас идет новый набор менти (можно на русском, можно на английском). Подробнее тут: тык. Дедлайн подачи заявок: 17 декабря. Всем добра, Тг #менторство

​​Пост в трех актах После долгого перерыва написал пост, который скорее интересен только биологам. Но это мой блог: непоследовательный и нерегулярный — поэтому вот. Акт 1. Мотивация К концу учебы на ХимФаке у меня назрело много претензий к химии. Вот одна из них: все эксперименты проводятся на больших группах (aka ансамблях) молекул, и выводы о поведении этих молекул делаются по среднему измерению по больнице. Так скорость движения молекул в комнате называется температурой. Но когда в комнате всего одна молекула, ее скорость температурой назвать нельзя. Возникает логичный вопрос: для какого количества молекул можно адекватно использовать слово “температура”? И как быть с молекулами, которых не достаточно много для “температуры”? Этот вопрос становится очень даже злободневным в живых клетках. Многие объекты в них так разрозненны и неоднородны, что не всегда понятно, где начинается “концентрация”. Этот диссонанс привел меня в аспирантуру. Я нашел профессора с похожим видением этой проблемы и подходящими методами для ее решения. Про мой диссер можно почитать тут, но сегодня я хочу рассказать про другое исследование. Акт 2. Новая биология Перенесемся на несколько лет вперед — середина моей аспирантуры, незадолго до начала ковида. Помню, был дождливый вторник, 9.30 утра. Мы собрались на летучку за овальным столом в нашей нью-йоркской лабе. Все угрюмо обнимали кружки с кофе. Лишь один человек ехидно улыбался — Шифра Лански (Shifra Lansky). В этот день она планировала показывать новые результаты. Это была запись с атомно-силового микроскопа. На видео две тетрамерные молекулы одного ионного канала сталкивались и превращались в один пентамер и один покосившийся тример. Видимо еще не проснулся — подумал я. Но она показала еще одно похожее видео… и еще…. и еще… К этому моменту проснулись уже все. Стало понятно — перед нами какая-то новая биология. Акт 3. Догма пала Что за ионные каналы такие, и кого вообще волнуют эти пента-хрента-меры? Ионные каналы это такие белки, которые формируют поры в мембранах клеток. Эти поры могут открываться и закрываться. В открытом состоянии они пропускают ионы сквозь мембрану. Разные ионные каналы открываются и начинают пропускать ионы при изменении температуры, натяжения мембраны и тп. Так ионные каналы активируют в нас чувства температуры, осязания, боли, запускают сердцебиение и вообще регулируют кучу процессов в нашем организме. То есть штука важная. Считалось, что каждый конкретный ионный канал вызывает один и тот же эффект: один канал -> один сигнал. Шифра исследовала один из ионных каналов, запускающих чувство температуры (называется TRPV3). Ее наблюдение показывает, что этот канал может менять стехиметрию (из тетрамер в пентамер), менять проводимость (пентамер увеличивает размер поры в мембране), и вообще в учебниках биологии такого нет. Тогда после летучки в дождливый вторник к нам медленно стало приходить осознание того, что с новыми результатами придется пересматривать многие “изученные вещи”. После публикации статьи на прошлой неделе это осознание пришло многим ученым в этой области. Послесловие Чувствую, что людям не из этой темы может быть не очень понятно и совсем не интересно. Но это очень крутое открытие, которое сильно резонирует с моей мотивацией в науке из акта 1. Так что мне надо было выговориться. Результаты этого остросюжетного триллера можно прочитать в новом выпуске Nature. Новостная статья с объяснением результатов тут. Всем добра, Тг #науказбс

​​Дискурсивная дисфункция To whoever stole my thesaurus, you made my day bad. I hope bad things happen to you. You're a bad person. — этот бородатый анекдот про меня. С детства у меня была довольно скудная речь. Как только я открывал рот мое хроническое многословие тут же спотыкалось о скромный словарный запас, из-за чего плыло содержание. Это безобразие вылилось в патологическую дискурсивную дисфункцию, унесшую последние надежды на связное повествование. Сейчас по роду деятельности я должен уметь лаконично артикулировать мысли. Во-первых, это позволяет прибраться в собственных идеях, задавать вопросы точнее. Иначе научный проект рискует превратиться в “Пойди туда — не знаю куда”. Во-вторых, ученый должен ясно коммуницировать сразу на нескольких уровнях: общение с коллегами, обучение студентов/научное руководство, общественно-политическое мнение. С первым все понятно: другие ученые не смогут работать с вашей наукой, если не поймут ее. Второй пункт — работа со студентами — связан с первым, но включает еще и менторство — направляя, наставник должен помогать находить новые смыслы. Что касается последнего, ученые являются первоисточником по многим общественным вопросам: от прививок до климата. Авторитетное мнение должно быть членораздельным. Несложно проследить профнепригодность “меня” из первого абзаца на основе требований из абзаца второго. Но мне повезло. Сам того не осознавая, я попал в хорошую аспирантуру. Наш факультет в Корнелле мог бы просто загнать нас в лаборатории и скинуть всю рутину на дешевых аспирантов. Но вместо этого координаторы программы уделяли много времени менторству, объясняя, что должен уметь “ученый” помимо исследовательской работы, и давали возможность практиковаться. Среди важных умений была артикуляция мыслей. Мы много читали/слушали. К счастью Корнелл мог пригласить любого спикера: от видных ученых до топов больших компаний. А культура общения в кампусе подталкивала к чтению большого числа статей. По инерции я стал копаться в хороших текстах, читать художку. Мы много говорили. Давали много презентаций — часто не по своей теме, чтобы выйти из зоны комфорта. Несколько раз в год три случайно назначенных профессора оценивали презентации безотносительно самого проекта, давали рекомендации по улучшениям. Плюс бонусы типа three minute thesis — считаю, что каждый аспирант должен в таком поучаствовать. Мы много писали. Во основном гранты (по правилам NIH) — как-будто нам завтра открывать свою лабораторию. А еще этот блог появился в моей жизни именно аспирантуре. Для меня письмо стало ключевым фактором для выправления речи. Подолгу двигая сырой текст, ковыряясь в словарях синонимов типа thesaurus можно острее выточить формулировки. Все как у Маяковского: Изводишь единого слова ради тысячи тонн словесной руды. Мне повезло — моя аспирантура указала на слабые стороны и предоставила возможности для их исправления. Но среди вышеперечисленного нет ничего, что нельзя натренировать самому (намек молодым ученым). Кстати, это юбилейный пост — недавно блогу исполнилось 5 лет. Над качеством текста мне еще работать и работать. Но если пролистать в начало блога, прогресс за 5 лет очевиден. Надеюсь, это послужит наглядной мотивацией, чтобы начать. Здесь стоит напомнить про серию постов #науказбс: если вы занимаетесь чем-то интересным и хотите об этом написать, можете предложить тему поста боту (тык). Подробнее о формате здесь. ЗЫ. Старый пост в тему: Аффтар, выпей йаду. Всем добра, Тг #научпоп #карьера #советдня

​​Репозиторий человеческих знаний Что можно сделать на 11 тысяч долларов? Купить подержанную машину. Арендовать жилье на год в большинстве городов Европы. Съездить в Антарктику. Или опубликовать научную статью. $11 690 — столько стоит публикация в открытом доступе в престижном журнале Nature. За эти деньги издатель любезно загрузит pdf с вашим исследованием на свой сайт (если статья пройдет рецензию). Почему так дорого? Nature — один из самых авторитетных научных журналов. Помещая свою науку на самый большой билборд, вы платите за публичность и престиж. Так публикация моей статьи в Science Advances в открытом доступе обошлась в $4 500. Многие издательства взимают плату не за саму публикацию, а именно за открытый доступ — чтобы можно было прочитать статью без подписки на журнал (пост в тему — кто владеет наукой). В противном случае читатель упрется в пэйвол как на скриншоте внизу. Естественно, такие непомерные цены вызывают недовольство. Неделю назад уволилась вся редакция (более 40 редакторов) журнала NeuroImage издательства Elsevier из-за отказа издателя понизить цену — $3 450. Высокий ценник — не единственная проблема научных публикаций. Сам процесс рецензии необъективен, часто политизирован и может занимать больше года. Подумав, что так продолжаться не может, научное сообщество решило публиковать результаты в открытых архивах: бесплатно и без рецензии. Получилась заплатка под названием препринт. Препринты решили часть существующих проблем, но принесли новые. Публикуя сырую недописанную статью в виде препринта, многие просто пытаются обойти конкурентов, чтобы можно было сказать “мы первые это нашли”. Так иногда выкладывают препринт без раздела Методы, что недопустимо. А из-за полного отсутствия контроля качества (рецензии) можно публиковать любую чушь, что было особенно заметно в первые месяцы ковида. Итого имеем: научные публикации — это весь архив человеческих знаний, который плохо организован, дорого стоит, медленно обновляется и засоряется недостоверной информацией. Эта махина продолжает расти экспоненциально, а с ней растут и вышеперечисленные проблемы. Предлагаю пофантазировать над вариантом решения: система репозиториев в стиле ГитХаба. Многие научные исследования длятся десятилетиями и включают множество отдельных публикаций. Что если вместо свалки из публикаций документировать научные исследования в виде системы репозиториев? Каждый репозиторий будет включать один проект (структура ВИЧ, диета бобров, черные дыры). Новое открытие в исследовании будет записываться в виде коммитов. Вместо цитирований — ответвления (forks). Так человеческие знания вместо миллионов разрозненных pdf оформятся в один большой граф. Вместо обзорных статей можно повесить на этот граф что-то типа chatGPT, который будет автоматически суммировать знания по отдельным веткам. Идея не моя, и родилась в результате долгих обсуждений с коллегами. Конечно, это непроработанная фантазия, а оптимальная структура будет отличаться от того же ГитХаба. И даже если она обретет вменяемую форму, переход на новую систему потребует неимоверных усилий и твердой инициативы со стороны крупных научных организаций типа NSF, ERC, UKRI, NSFC. Но по-моему репозиторий человеческих знаний выглядит как неплохая замена научным статьям. А вы что думаете? Всем добра, Тг #научпоп #чёпочём

Сахарная лихорадка Сегодня пост из серии науказбс. О своей PhD работе расскажет Екатерина Осипова. Мы с Катей знакомы еще с ХимФака МГУ. После этого она закончила аспирантуру в Институте Макса Планка в Дрездене и недавно переехала на постдока в Гарвард. Слово Кате: Привет! У многих организмов отсутствуют некоторые заболевания, присущие человеку. Часто это происходит засчет физиологических особенностей их организма. Я исследовала один из таких случаев. Представьте, что на завтрак, обед и ужин вы выпиваете по 70 литров фруктового сока. Последствия потребления такого количества сахара не заставят себя ждать: диабет 2-го типа не за горами. Тем не менее, существуют птицы, которые вполне приспособились к подобной диете. Это колибри, самые маленькие птицы на планете — вес самой маленькой колибри едва превышает 2 г. Они питаются цветочным нектаром и могут выпивать в день массу нектара в пять раз превышающую их собственный вес. В дополнение к этому, колибри - единственные птицы, способные к зависающему полету (hovering flight), что позволяет им, подобно насекомым, держаться в воздухе перед цветами и быстро перемещаться во всех направлениях, даже назад (ссылка на youtube). В момент такого зависания, колибри машут крыльями с частотой 88 раз в секунду. Неудивительно, что на такой полет им необходимо огромное количество энергии, которую они получают налету, из только что поглощенного нектара. Как колибри приспособились к эффективному потреблению такого количества сахара и научились мгновенно его перерабатывать для получения энергии для своего полета? Мы искали ответы на эти вопросы в их геномах, сравнивая их с геномами других птиц. Существует более 300 видов колибри, и мы начали с того, что прочитали геном одного из видов колибри, который раньше всех ответвился от других птиц. Таким образом, мы могли отследить изменения, произошедшие в генах предка всех колибри. Мы нашли, что в процессе эволюции колибри потеряли ген FBP2, участвующий в анаболизме глюкозы в мышцах. Потеря гена в этом случае была обусловлена инактивирующими мутациями, которые не позволяют производить функциональный белок. Мы также установили примерное время, когда этот ген был потерян. Сопоставив датировку с существующими на сегодняшний день ископаемыми колибри и их ближайших родственников стрижей, мы установили, что потеря FBP2 совпала по времени с эволюцией нектароядности и зависающего полета. Чтобы понять, могла ли потеря FBP2 участвовать в эволюции этих уникальных особенностей колибри, мы удалили ген в мышечной клеточной линии, используя систему CRISPR-Cas. Получилась такая упрощенная модель, где мы могли проверить, что происходит с метаболизмом в клетках без функционального гена FBP2. Мы нашли, что эти клетки могут более эффективно переваривать сахар (через гликолиз) и синтезируют больше митохондрий, являющихся главными в производстве энергии в клетке в присутствии кислорода. Таким образом, мы смогли сделать вывод, что потеря гена FBP2 могла быть одним из ключевых событий, повлиявших на эволюцию уникальных адаптаций колибри. Результаты опубликованы в журнале Science. Мы можем узнать многое о заболеваниях человека, в том числе таких, как диабет и метаболический синдром, если будем изучать геномы организмов, научившихся преодолевать эти заболевания в ходе эволюции. Если хотите обсудить работу или просто хотите познакомиться, можете написать в мой LinkedIn. Всем добра, Катя ЗЫ. Это опять Гриша. Я уже год как в Мюнхене. Если кто-то тоже здесь — предлагаю встретиться. Напишите боту TagiltsevSupportBot, и там сорганизуемся. #науказбс

​​Permanent head damage Херр доктор Тагильцев, пройдите в кабинет №5 — услышал я недавно, сидя в очереди к врачу. Несколько прежде индифферентных к объявлениям пациентов бегло оглянули коридор в поисках херр-доктора. Уткнув глаза в пол, я тихо просочился в кабинет. В Германии особый фетиш на титулы и звания. Народ указывает свои медицинские/научные степени даже на табличках с фамилиями на домофонах. Каждый хер с горы спешит уточнить, что он херр-доктор с горы (или фрау-доктор с горы). В академической иерархии это должно показать, что обладатели данных титулов прошли высшую точку формальной системы образования. Но я не считаю PhD высшей точкой. Для меня аспирантура — очень специальная форма образования, которая ставит очень конкретные задачи (об этом будет отдельный пост). Доктор не должен по умолчанию карьерно превосходить человека с корочкой “рангом ниже” — это просто люди с разными навыками. На деле же превосходство есть. В немецких государственных учреждениях иерархия должностей отчасти привязана к формальной квалификации работников. Бездарь с докторской степенью из Университета Залупинскбурга будет получать больше крутого специалиста без корочек. У нас в институте есть инженер — один из лучших в мире в своей области. Его было невероятно сложно к нам заманить. У него нет диплома: из-за сложной жизненной ситуации в молодости он не смог получить формальное образование. Но засчет упорного труда он из самоучки стал одним из лучших. Мало того, что немецкая система не в восторге от этого парня, так еще каждый проходимец норовит напомнить, что он не может называть себя инженером, так как у него нет соответствующей бумажки. К слову о бумажках, есть и примеры синдрома PhD — permanent head damage. Однажды в Университете Мюнхена (LMU) был на лекции дядьки, который подписывался как Prof.Dr.Dr. Заурядная речь о скучном исследовании осталась бы незамеченной, если бы не паровозик из титулов перед фамилией спикера. Допуская, что я попал на неудачную работу, я полез в его публикации в поисках шедевра. Но чуда не произошло — профессор-доктор-доктор оказался посредственным ученым. К сожалению сегодняшняя система между бесполезным профессором-доктором-доктором и высококлассным инженером без корочек выбирает первого. Здесь в тему вспомнить старый мем от xkcd. Всем добра, Херр Др Тг #карьера #научпоп #образование